Mycket forskning pågår för att hitta orsakerna till Alzheimers sjukdom. Många projekt testar olika former av lindring och försök till bot. Pendeln slår mellan förhoppningar och bakslag visar en intervju med professor Agneta Nordberg.

Frågorna kring Alzheimers sjukdom är många. Varför vet man inte orsaken? Varför finns det ingen bot? Professor Agneta Nordberg, sektionen för Alzheimer neurobiologi, Karolinska Institutet ger perspektiv:

– 1988 öppnade minnesmottagningen här på Huddinge sjukhus. Samma år startade Kungsholmsprojektet. Huddinge hade då en enda långvårdsenhet, utan fokus på demens. I jämförelse med andra sjukdomar, som också saknar orsak och bra läkemedel, har vi på kort tid fått fram mycket information.

Till att börja med studerade forskarna förändringar i hjärnan hos avlidna personer. Idag kan man med olika bildtekniker se hur hjärnan ser ut på levande personer. Den som drabbats av Alzheimers sjukdom har en ansamling av betaamyloid i form av små korn eller plack. Det är en produkt som bildas vid nedbrytning av ett stort äggviteämne, app (amyloid prekursorprotein). I ryggmärgsvätskan, csf (Cerebrospinal Fluid) finns då istället en mindre mängd betaamyloid än normalt. Agneta Nordberg:

– Forskning pågår, men ingen kan förklara ännu varför amyloidhalten sjunker i csf. Men tanken är att om den lagras i hjärnan går den inte längre ut med ryggmärgsvätskan. Den fungerar ju lite som en slask som tar emot restprodukter från hjärnan. I ryggmärgsvätskan ökar istället nivåerna av proteinerna tau och fosfortau.

Olika studier med pet-kamera (positronemissionstomografi), den bildteknik som är Agneta Nordbergs specialitet, har visat att betaamyloid kan finnas i lika stor mängd både hos dem som fått diagnosen Alzheimers sjukdom och hos dem som har kognitiv svikt, mci (Mild Cognitive Impairment). Dessutom visar sig en del friska människor också ha betaamyloid i hjärnan och man vet inte om de kommer att utveckla sjukdomen senare eller inte. Det gäller till exempel i amerikanska studier på högutbildade i 85-årsåldern. Däremot är det ovanligt att man hittar mycket betaamyloid hos friska i 50-årsåldern.

Hon påpekar att det är ett etiskt dilemma att avgöra vad man ska göra med personer som har tidiga minnesstörningar och höga amyloidhalter i hjärnan eller låga halter i ryggmärgsvätskan:

– Ska de gå där med sin kognitiva svikt och komma tillbaka om de får mer problem eller ska man sätta in medicin på en gång? Vi har följt ganska många med mci som inte utvecklat Alzheimers sjukdom. Vi vet alltså ännu inte om det vi mäter verkligen visar att patienten kommer att utveckla sjukdomen.

– Jag tror personligen att vi ganska snart kan säga att en person har Alzheimers sjukdom, men det behöver inte betyda att man ännu utvecklat demens.

Agneta Nordberg anser att det är mycket som talar för att det är olika orsaker till sjukdomen hos yngre och äldre:

– Hos äldre talar man om riskfaktorer som övervikt, högt blodtryck, diabetes och brist på motion. De yngre i 50–70-årsåldern, som jag träffar, har mycket lite av dessa riskfaktorer. De är smärta, spelar golf eller är aktiva på annat sätt och de är inte överviktiga. Möjligen har de haft ett lite stressigt jobb och har ett blodtryck som är aningen för högt.

Även ämnesomsättningen, glukosmetabolismen, studeras med pet-kamera. I usa är det en rutinmetod som ingår i sjukvårdsförsäkringen. Då undersöks hur nervcellerna fungerar, om de förbrukar socker som är viktigt för hjärnans energiförsörjning. En nedsättning i hjässloberna påverkar minne och orienteringsförmåga. Om funktionen försämrats i pannloberna kan det ge personlighetsförändringar som aggressivitet till exempel. Detta ska inte förväxlas med pannlobsdemens.

Försämrad glukosmetabolism sammanfaller väl med försämringar av minnet. Nedgången verkar gå parallellt. Den utvecklingen ser man inte när det gäller ökningen av amyloid, som inte sammanfaller med sämre minne. Budskap ska föras mellan cellerna med hjälp av olika signalsubstanser. Den viktigaste för minnet är acetylkolin som bildas inne i en nervcell och vandrar ut. Acetylkolinet bryts ner av ett enzym, så kallad kolinesteras. De läkemedel som finns idag är kolinesterashämmare.

– De ger en viss stabilisering. Många som man börjar behandla tidigt kan hållas på en relativt stabil nivå ganska länge, 5 –10 år. När det sedan börjar gå utför går det ganska snabbt och det tycker jag är en skonsam utveckling. Det här vet vi genom observation, det finns inga data på det, säger hon.

När amyloidplacken blivit tillräckligt många stör de också kommunikationen mellan nervcellerna. Amyloid finns också i en annan form – fibrillär – som går in i cellerna. Detta kan också studeras med pet-kamera. Den fibrillära amyloiden har olika former som tillsammans kallas oligomerer.
Agneta Nordberg:

– Om oligomererna vet vi väldigt lite, men sannolikt har de stor påverkan på kommunikationen. Vi vet inte om de finns i stora mängder i tidigt skede eller om de uppträder först i slutet av sjukdomen. Bland forskare talar vi nu om att vi måste förstå hur viktiga de är.

Vi har ett stort projekt kring familjer med en ärftlig form av Alzheimers sjukdom. Flera forskare ingår i det samarbetet, där docent Caroline Graff är genetisk expert. Tre familjer med kända mutationer på kromosomerna 14 och 21 studeras. Många av föräldrarna har dött och nu ingår barnen i studien. Familjär Alzheimer visar sig genomsnittligt i 50-årsåldern. Därför börjar man undersöka personerna redan i 30-årsåldern.

En annan forskningslinje följer ett annat slags celler än nervceller – astrocyter – som lägger sig runt amyloidplacken och orsakar en inflammation. Man vet inte om astrocyterna finns där före placken eller tvärtom. Forskarna har också delade meningar om deras funktion. Några tror att de är en sorts brandsoldater som ska släcka elden. Andra tror att de är till skada. Agneta Nordberg:

– Dessa celler finns även vid andra hjärnsjukdomar där man får någon förändring. Det talar för brandsoldatsfunktionen. Nu ska vi mäta både astrocyter och microglia med pet. Det här ligger i forskningens frontlinje. I den studien ingår både de som har familjär Alzheimer och mci. Hittills ser vi ett annat mönster än för amyloidet. Vi vill också förstå när de bildas och tror att det här kan ge ytterligare värdefull information.

Nästa steg är att påverka amyloidet. I djurförsök går det lätt att framkalla amyloid hos möss, men de får inte förändringar i nervcellerna och det är svårt att få fram minnesstörningar. Hos mössen går det att påverka amyloidet så att det försvinner. Därför uppkom tanken på ett vaccin med antikroppar för människor.

I den första studien från Elan fick 18 av 350 deltagare hjärnhinneinflammation och den fick stoppas. Studien har fortsatt med ändrat upplägg där resultatet visat risk för blödning. Agneta Nordberg:

– Därför blir det en stark selektion av de patienter som passar för dessa studier. Snart kan bara superfriska delta!

Andra studier från Elan/Wyeth gav ingen effekt på minnesförmågan, men hjärnan blev mindre! Alltså mer atrofi, det gick åt motsatt håll.
Ett antal företag har utvecklat ett 20-tal antikroppar som prövats eller där test pågår. En stor del av dessa studier pågår vid Karolinska Institutet Huddinge.

Den senaste studien från Elan och Pfizer genomfördes i Finland och England med 27 deltagare, varav 20 fick den aktiva substansen. Efter 78 veckor hade de som vaccinerats något lägre halt av amyloid i hjärnan. Eftersom kontrollgruppen var liten behövs fortsatta studier.
Hon anser att det nu är ett stort frågetecken kring vaccination:

– Om inte detta lyckas, när så många läkemedelsföretag satsat på det, befinner man sig i en återvändsgränd.

Då tror hon att man återgår till att försöka påverka kommunikationen i nervcellerna. Tillväxtfaktorer – ngf (Nerve Growth Factor) – är en möjlighet. Problemet då är att substansen måste föras in direkt i hjärnan, man kan inte ge tabletter. Huddinge har tidigare provat att sätta in en kateter i hjärnans hålrum och spruta in ngf. Nu pågår en ny studie där man opererat in en kapsel med ngf som långsamt ska lösas ut. Docent Maria Eriksdotter-Jönhagen håller på att sammanfatta resultaten.

Ett litet amerikanskt företag gjorde en omtalad studie med ett antihistamin – Dimebon – i Ryssland. I samverkan med Pfizer genomfördes en ny studie i Europa och usa. Läkemedlet skulle ha verkan på mitokondrierna, hjärnans energicentra. Agneta Nordberg:

– Den ryska studien gav dramatiska effekter som publicerades i Lancet. Studierna i Europa och usa gav ingen effekt alls.

Det här illustrerar bland annat problemet med att göra studier kring Alzheimers sjukdom i länder som inte har så stor erfarenhet av att diagnostisera och behandla sjukdomen. Det kan finnas en motsättning mellan forskare och läkemedelsföretag om hur arbetet ska bedrivas anser hon:

– Företagen vill göra stora studier med många människor och få fram något positivt. Sedan vill de titta på mekanismerna. Jag tror att man måste börja i andra ändan och studera små grupper och hitta mekanismerna innan man kan skapa ett verkningsfullt läkemedel. Denna syn stöds av europeiska läkemedelsverket.

Dessutom prövar man ju behandlingen på personer som redan har sjukdomen. Vaccinationsstudierna utförs till exempel på patienter som redan har tydlig Alzheimer.

– Det har också påverkat mci som var så populärt för några år sedan. Det var oklokt att behandla mci-patienter med kolinesterashämmare i stora studier på 5–6000 patienter. Många av dem var inte i förstadier till Alzheimer och slutade med behandlingen när de inte såg någon effekt. Om man inte har de brister som dessa hämmare ska hjälpa upp mår man dåligt av dem.

Hon tror att läkemedelsföretagen nu förstått att det behövs något tillskott som ger rätt patientgrupp om man ska närma sig mci-behandling igen:

– Där kanske csf-prov är realistiskt, det vill säga att ta bara dem som har sänkt amyloid i ryggmärgsvätskan. Eller att använda någon form av bildteknik. Då kanske företagen tycker att det blir för dyrt och bara kan göras på vissa ställen. Men jag tror det är den enda vägen man kan gå för att få fram en tidig behandling. Jag tror inte att man får någon tydlig effekt om man går in för sent.

Referenser:
Nordberg, A m fl. The use of PET in Alzheimer disease. Nature Reviews Neurology, Vol.6 #2, 2010.
Kadir, A. Functional brain activity in Alzheimer patients as studied by multi-tracer positron emission tomography − Effects of treatment with cholinesterase inhibitors. Doktorsavhandling. Institutionen för neurobiologi, vårdvetenskap och samhälle, Karolinska Institutet, 2007.