Foto Betula
Exempel på PET- och MR-bilder från COBRA-studien, vilka har lagts ovanpå varandra (sett framifrån). Bilden visar de hjärnområden (rött) där dopamin­receptorer är mest förekommande.

TEMA Kontinuerlig kartläggning ger ny kunskap

Av Nina Karalija, postdoktor med stöd av Hjärnfonden, och Lars Nyberg, professor vid Institutionen för strålningsvetenskaper och Umeå center för funktionell hjärnavbildning vid Umeå universitet


Försämrat minne är ett ålderstecken som varierar betydligt mellan 
individer. Nina Karalija och Lars Nyberg ger en överblick av de insikter som longitudinella studier har gett för att förstå hjärnans åldrande.

Minnesförsämring är ett välkänt ålderstecken, men forskning visar att försämringsgraden varierar betydligt mellan individer. Eftersom vi som individer skiljer oss från varandra vad gäller såväl medfödda egenskaper som livsstil, krävs kontinuerlig kartläggning av hjärnan och minnesprestation över tid för att förstå de mekanismer som styr åldrandet av hjärnan och minnet.

Hjärnan genomgår förändringar när vi åldras. Dessa innefattar bland annat minskad hjärnvolym, förändringar i hjärnans blodförsörjning och kärlens struktur, men även förändrad kommunikation mellan hjärnans celler samt inflammatoriska processer. Alla dessa processer har kopplats till försämringar av minnesfunktioner.

Vår kunskap om den åldrande hjärnan bygger för tillfället till stor del på fynd från tvärsnittsstudier, där man har jämfört grupper av yngre individer med äldre. Nackdelen med sådana studier är att de kan ge upphov till felskattningar, eftersom de inte tar hänsyn till olikheter mellan generationer. Det finns skillnader i exempelvis utbildningsnivå mellan äldre och yngre generationer, vilket påverkar kognitiv prestation.

För att undkomma felskattningar av kognition–åldrandesambandet bör studier drivas med longitudinell design, där man kartlägger minnesprestation och hjärnans status hos en grupp människor över tid och därmed tar hänsyn till generationsskillnader. Dessa studier är eftersträvansvärda, men resurskrävande, vilket bidragit till att de är en bristvara.

Vid Umeå universitet bedrivs två longitudinella hjärnavbildningsstudier: Betula (Nilsson et al., 1997) och COBRA (Nevalainen et al., 2015). I dessa genomgår deltagarna regelbundna hjärn- och minnesundersökningar över långa tidsperioder. Betula startades 1988 och vissa av studiedeltagarna har genomgått tester under sex konsekutiva testomgångar över 30 års tid. Sammanlagt har över 4 500 individer deltagit i denna studie.

COBRA – Cognition, brain and aging – startade 2012 och är en gemensam insats av forskare vid Umeå universitet, Karolinska institutet och Max Planck-institutet i Berlin. Den omfattar 180 personer som kommer att testas med femårsintervall.

Den unika aspekten i COBRA består av longitudinell utvärdering av hjärnans dopaminsystem och dess roll i olika minnesfunktioner. Detta motiveras av att dopaminsystemet är ett av hjärnans mest ålderskänsliga system och även förefaller vara delaktigt i kognitiva processer (Bäckman et al., 2006). Det råder dock avsaknad av longitudinella observationer av dopaminsystemet i åldrande i nuläget.

Hjärnavbildningsteknik, som magnetisk resonanstomografi (MR) och positronemissionstomografi (pet), är centrala verktyg i kartläggning av ålderinducerade hjärnförändringar. Med hjälp av dessa metoder kan man undersöka förändringar i hjärnans volym, aktivering av hjärnområden vid vila och minnesuppgift, blodgenomströmning samt mängd av signalsubstanser och deras bindningsställen (receptorer), för att nämna några.

Resultat från hjärnavbildning kan ställas i förhållande till resultat från minnestest, vilket möjliggör för uttalanden om hur hjärnan beter sig hos individer med hög minnesprestation respektive de med sämre kapacitet. Genom longitudinella mätningar inom samma individer kan man även jämföra hjärn- och prestationsförändringar över tid, för att förstå hur de hänger samman.

Olika minnesformer uppvisar varierande grad av åldersförändring. Semantiskt minne (världslig kunskap som till exempel vilken som är Norges huvudstad), verkar öka något med stigande ålder och är tämligen åldersresistent. Minnesformer som däremot försämras innefattar både arbets- och episodiskt minne. Dessa är viktiga funktioner i vårt vardagliga liv och konsekvenser av försämring inkluderar bland annat minskad livskvalitet och självständighet.

Episodiskt långtidsminne är minnet av händelser som har inträffat under livets lopp och den minnesform som uppvisar störst ålders­känslighet. Det är också den minnesform som det finns mest longitudinella data för. Tvärsnittsstudier har indikerat att denna minnesfunktion försämras fortlöpande genom hela det vuxna livet, medan longitudinella data från Betulastudien har demonstrerat stabilitet upp till cirka 60-års ålder, varefter försämring påbörjas i genomsnitt (Nyberg et al., 2012).

Arbetsminne, det vill säga förmågan att komma ihåg och uppdatera minnet över korta tidssekvenser, verkar följa en liknande trend men det behövs ytterligare longitudinella data för att stödja detta.

Episodminnesprestation har sammankopplats med minskad hjärnvolym över tid. Vissa områden, exempelvis hippocampus och främre hjärnbarken, visar en större grad av årlig vävnadsförlust. Hippocampus är belägen i tinningloben och har visats vara central för både skapandet och erinring av minnen. Därmed kan individer som uppvisar en högre grad av årlig vävnadsförlust i hippocampus vara i riskzonen för minnesförsämring (Gorbach et al., 2017, Pudas et al., 2017).

Vidare har MR-fynd visat att individer med påtaglig episodminnesförsämring uppvisar minskad aktivering av hippocampus då de utför en uppgift, men även förändrade aktiveringsmönster i främre hjärnbarken (Nyberg, 2017). Förändrade hjärnaktiveringsmönster är en typisk observation hos äldre och vittnar om hur hjärnans olika områden rekryteras vid en uppgift. Dock har rapporteringen varit inkonsekvent. Nyberg med kollegor demonstrerade uppreglering av hjärnaktivering i främre hjärnbarken hos äldre individer då data utvärderades tvärsnittligt, det vill säga då äldre jämfördes med yngre, medan longitudinell intraindividuell granskning – jämförelse av samma individ över tid – påvisade en minskning av aktivering över tid (Nyberg et al., 2010). Detta understryker vikten av longitudinella studier för tillförlitliga slutsatser rörande åldersrelaterade hjärn- och minnesförändringar.

Från COBRA-studien kunde vi nyligen rapportera att individer med bättre episodiskt minne förutom större hippocampusvolym även hade ett större antal dopaminreceptorer både i hippocampus och nucleus caudatus, som är ett annat hjärnområde viktigt för kognitiva processer (Nyberg et al., 2016). Dessa fynd kompletterar tidigare observationer av hippocampus roll i episodminnes­prestation och indikerar att förutom minskad volym och aktivering av hippocampus hos lågpresterare verkar skillnader i dopaminsystemets status vid hög ålder bidra till nedsatt funktion.

I år startar nästa datainsamling, varefter vi kommer kunna uttala oss om huruvida individer med en påtaglig minnesförsämring har en accelererad förlust av dopaminmarkörer över tid. Minnesprestation vid hög ålder påverkas både av ärftlighet och livsstilsvanor och samspelet mellan dessa. Till att börja med verkar den förmåga man har vid yngre ålder återspeglas till stor grad vid tester senare i livet (Walhovd et al., 2016), vilket förmodligen reflekterar ärftlighet men även inlärda strategier och levnadssätt.

Till exempel löper äldre individer som har hög utbildningsgrad, är fysiskt aktiva och har fördelaktiga genetiska varianter lägre sannolikhet att drabbas av större minnesförsämringar i åldrandet (Josefsson et al., 2012). Mekanistiskt kan detta ske via bevarande av en ”ungdomlig” hjärna, i bemärkelsen få åldersförändringar, och därmed även bevarandet av kognitiva förmågor (Nyberg et al., 2012).

I Betula och COBRA utvärderas effekter av genetisk variation och livsstilsvanor mot åldersinducerade hjärn- och minnesprestationsförändringar. Det finns till exempel fördelaktiga och mindre fördelaktiga genvarianter som kontrollerar hippocampusfunktion och dopaminsyntes och som även kunnat kopplas till prestations- och hjärnskillnader (Papenberg et al., 2015). Vissa riskvarianter av gener, som apolipoprotein E, ökar risken att drabbas av demens.

Betula ingick i samarbete med andra hjärnavbildningsstudier där genetiska analyser utfördes i drygt 32 000 individer och genvarianter som predicerar hjärnvolym, kognitiv förmåga samt risken att drabbas av Parkinsons sjukdom kunde identifieras (Adams et al., 2016).

Vad gäller livsstil har bland annat Betula­fynd demonstrerat att högre grad av fysiskt aktivitet skyddar mot ålderinducerade hjärnförändringar, som förlust av hjärnvolym och minskad blodgenomströmning (Boraxbekk et al., 2016). Från en annan Umeå-baserad longitudinell studie rapporterades nyligen att fysisk aktivitet under en sexmånadersperiod förbättrade kognitiv prestation och att hippocampusvolymen ökade med förbättrad fysisk kondition (Jonasson et al., 2016).

Vidare har ett ökat engagemang i socialt och intellektuellt stimulerande aktiviteter kunnat kopplas till bättre kognitiv prestation, med slutsatsen att ålderseffekter kan motverkas om man stimulerar och ”tränar” hjärnan. Vikten av social kontext kan också vara en bidragande faktor, där personer som lever i samboskap är skyddade från kognitiv nedsättning till högre grad än ensamlevande (Josefsson et al., 2016). Luftföroreningar påverkar vår hälsa negativt och kan också öka risken för demens (Chen et al., 2017, Oudin et al., 2016).

Sammanfattningsvis bidrar dessa resultat till insikt om att sociala, intellektuella och fysiska livsstilsval modulerar åldrandet av hjärnan och minnet. Detta lämnar utrymme för optimism, då det tyder på hjärnans livslånga plasticitet och att det finns möjligheter till att förebygga ett negativt förlopp.

Skriv ut den här sidan
Senast uppdaterad 14 mars 2017 - 12:40 © Äldre i centrum

Tillbaka till #1/17 Den som lever får se »

Referenser

Adams et al. (2016) Novel genetic loci underlying human intracranial volume identified through genome-wide association. Nat Neurosci 19:1569-1582.

Boraxbekk et al (2016) Physical activity over a decade modifies age-related decline in perfusion, gray matter volume, and functional connectivity of the posterior default-mode network-A multimodal approach. Neuroimage 131:133-141.

Bäckman et al (2006) The correlative triad among aging, dopamine, and cognition: current status and future prospects. Neurosci Biobehav Rev 30:791-807.

Chen et al (2017) Living near major roads and the incidence of dementia, Parkinson's disease, and multiple sclerosis: a population-based cohort study. Lancet

Gorbach et al (2017) Longitudinal association between hippocampus atrophy and episodic-memory decline. Neurobiol Aging 51:167-176.

Jonasson et al (2016) Aerobic Exercise Intervention, Cognitive Performance, and Brain Structure: Results from the Physical Influences on Brain in Aging (PHIBRA) Study. Front Aging Neurosci 8:336.

Josefsson et al (2012) Genetic and lifestyle predictors of 15-year longitudinal change in episodic memory. J Am Geriatr Soc 60:2308-2312.

Josefsson et al (2016) Causal inference with longitudinal outcomes and non-ignorable drop-out: Estimating the effect of living alone on cognitive decline. Journal of the Royal Statistical Society Series C, Applied statistics 65:131-144.

Nevalainen et al (2015) COBRA: A prospective multimodal imaging study of dopamine, brain structure and function, and cognition. Brain Res 1612:83-103.

Nilsson et al (1997) The Betula prospective cohort study: Memory, health, and aging. Aging, Neuropsychology, and Cognition 4:1-32.

Nyberg et al (2010) Longitudinal evidence for diminished frontal cortex function in aging. Proc Natl Acad Sci U S A 107:22682-22686.

Nyberg et al (2012) Memory aging and brain maintenance. Trends Cogn Sci 16:292-305.

Nyberg et al (2016) Dopamine D2 receptor availability is linked to hippocampal-caudate functional connectivity and episodic memory. Proc Natl Acad Sci U S A 113:7918-7923.

Nyberg L (2017) Functional brain imaging of episodic memory decline in ageing. J Intern Med 281:65-74.

Oudin et al (2016) Traffic-Related Air Pollution and Dementia Incidence in Northern Sweden: A Longitudinal Study. Environ Health Perspect 124:306-312.

Papenberg et al (2015) Aging-related magnification of genetic effects on cognitive and brain integrity. Trends Cogn Sci 19:506-514.

Pudas et al (2017) Longitudinal Evidence for Increased Functional Response in Frontal Cortex for Older Adults with Hippocampal Atrophy and Memory Decline. Cereb Cortex

Walhovd et al (2016) Neurodevelopmental origins of lifespan changes in brain and cognition. Proc Natl Acad Sci U S A 113:9357-9362.

Loading   Sökning pågår